新周报在线看

原创  摩天大楼的“挣扎”:高楼崇拜背后的危机

1970-01-01 作者: 查看次数:次
导读

疫情发生之初我国就确定了5条技术路线

2020年1月10日,当中国科学家张永振向世界公布新冠病毒基因序列3小时后,美国疫苗研发公司Inovio实验室就在电脑上的基因测序软件里设计出了新疫苗,并宣布最快将于当年夏天开始人体临床试验。这曾被认为是本世纪最快的疫苗研发记录之一,但现在,从走向临床试验的时间来看,这个记录正在被打破。

3月16日,位于美国西雅图的凯撒永久华盛顿研究所的科学家们,向4名健康的志愿者注射了第一针试验新冠疫苗。注射进受试人手臂的这支疫苗代号为mRNA-1273,由美国国家过敏和传染性疾病研究所(NIAID)与Moderna公司联合开发。后者专门生产基于信使核糖核酸(mRNA)的疫苗。

就在美国的试验疫苗注入受试者体内一天后,3月17日,天津康希诺生物股份公司宣布,与中国军科院军事医学研究院生物工程研究所联合开发的腺病毒载体疫苗,已经开始临床试验的准备工作和受试者招募。18日早晨,康希诺又发布公告称,该候选疫苗已经获批进入临床试验阶段。由军科院研究员、工程院院士陈薇领衔的这一合作团队,已经成为中国跑得最快的疫苗研发选手。

清华大学全球健康与传染病研究中心主任张林琦曾参与过MERS疫苗的研发,他解释说,新冠疫苗的研发原理,就是要诱导出对这个病毒有很强的中和能力的抗体,这也是现在所有疫苗策略最重要的目标之一。但在这场竞赛中,达到目标的方法却各不相同。

中国共布局了5条新冠疫苗研发的技术路线,具体包括灭活疫苗、基因工程重组的亚单位疫苗、腺病毒载体疫苗、减毒流感病毒载体疫苗与基于mRNA和DNA的核酸疫苗。其中,灭活疫苗与减毒流感病毒载体疫苗没有看到全球其他国家有相关报道,另外三种与国外研发基本同步。

在5种方法里面,灭活疫苗是用被杀灭的病毒刺激健康人体内的免疫系统做成疫苗,其他路径都是基于一个相同的理论基础:病毒上的S蛋白可以引起人体免疫保护机制,所以这些疫苗都是针对S蛋白靶点的。基因工程重组的亚单位疫苗在体外生产S蛋白,腺病毒及核酸技术都是在体内产生S蛋白,腺病毒载体疫苗在埃博拉疫苗上使用过,虽然获得批准但并未在人群中真正使用,核酸疫苗更是一种全新技术,从来没在人体上使用过。

在全球公布了拟采用制备技术的51个新冠疫苗项目中,使用传统减活或灭活技术的产品只有6个,而近年才出现的病毒载体和mRNA疫苗技术更受研发人员青睐。而国家教育部科技司司长雷朝滋指出,重点是流感病毒载体疫苗、重组蛋白疫苗、核酸疫苗三条技术路线。

此次中国与美国分别取得新进展的两种实验疫苗,恰好都属于比较新的疫苗开发技术。美国国立卫生研究院介绍说,此前NIAID与Moderna的科学家在MERS疫情中进行过针对S蛋白靶点的疫苗研究。他们在MERS病毒疫苗的基础上,把相应序列替换成新冠病毒的序列,然后快速制备出新冠病毒的mRNA疫苗。

NIAID所长安东尼·福奇曾表示,自2003年出现SARS以来,学界对冠状病毒认识的进步,可大幅缩短疫苗的开发时间。因此,从拿到新冠病毒的基因序列到一期临床试验,他希望这一过程能够缩短至3个月。但如今的事实表明,实际过程比3个月还要短。

军事科学院陈薇院士带领的科学团队与康希诺公司联合研发的腺病毒载体疫苗,是这场国际竞赛中,中国代表团里的“种子选手”。他们采用基因工程方法构建,以复制缺陷型人5型腺病毒为载体,可表达新型冠状病毒S抗原。

一位在疫苗研发企业工作的员工介绍说,腺病毒原来是一个正20面体形状的病毒,将一段新冠病毒的基因递送进该病毒以后,20面体上会出现刺突。腺病毒本身毒力很弱,所以可以用它把新冠病毒的刺突带进体内免疫系统。不过,这并非独创思路。当时,美国强生公司宣布,将利用其埃博拉疫苗平台——腺病毒载体平台研发新冠疫苗,并指出该疫苗从研发到量产至少需要8个月。

疫苗研发的全球大赛

有人的地方就会有江湖,有江湖的地方必然有竞争。如今,这种“竞争”在新冠疫苗的研发上正在凸显。与传统疫苗研发相比,新冠疫苗研发的速度可谓惊人。

2020年8月20日,我国首个新冠疫苗专利获批,获批的正是由军事科学院军事医学研究院陈薇院士团队及康希诺生物联合申报的腺病毒载体疫苗(Ad5-nCoV新冠疫苗)。该疫苗还是全球首个公布人体临床数据报告的疫苗。

与此同时,作为全球首批进入Ⅲ期临床试验的疫苗之一,德国生物科技公司BioNTech与辉瑞联合声明预计于9月底10月初公布Ⅱ/Ⅲ期临床试验结果,复星医药也是该疫苗的全球合作者之一。

在这场疫苗研发的竞赛中,跑得快的选手已经率先进入研发的后半程。但也有心急的选手另辟蹊径。俄罗斯于8月11日抢先注册全球首款新冠疫苗,虽缺乏公开数据,还没有完成全部的临床试验(刚开始临床III期),但并不妨碍已有20个国家向其伸出橄榄枝,欲订购10亿剂疫苗。

早在1980年,世卫组织宣布,全球已消灭了天花,使之成为首个在世上绝迹的人类传染病。而疫苗,就是人类与这场传染病斗争中最为重要的历史成果。这也是人类历史上第一个现代疫苗。

作为医疗领域中比较新的技术,疫苗是将病原微生物(如细菌、病毒等)及其代谢产物,经过人工减毒、灭活或利用基因工程等方法,诱导机体产生特异性、主动和保护性宿主免疫,从而能够预防甚至治疗传染性疾病。

尤其在全球疫情大流行的当下,疫苗可能成为最后的解决方案。从目前Ⅲ期临床试验的开展来看,大家可能注意到一个问题,中国新冠疫苗Ⅲ期临床试验去了国外进行,目前已公开参加试验的有加拿大、阿联酋、巴西、俄罗斯、智利和沙特阿拉伯等六个国家。而一些中外合作的疫苗临床试验也在中国开展,如BioNTech与复星医药合作的新冠疫苗。

而作为全球疫情最严重的美国,对疫苗的需求更为迫切。美国政府已投资数十亿美元从美、英、德等国家支持研发并订购疫苗,一旦疫苗得到美国食品药品监督管理局(FDA)的批准,就能迅速拿到并分发。

2020年最后一天,万众期待的新冠疫苗迎来决定性里程碑——12月31日,国务院联防联控机制召开新闻发布会,国家药品监督管理局宣布于12月30日依法附条件批准了国药集团中国生物北京生物制品研究所新冠病毒灭活疫苗附条件上市。这是我国首个上市的新冠疫苗。

疫苗业界内有一个“双十规律”:研发成功一个疫苗,需投资10亿美元,耗时10年。光是论证、立项少说也要一年时间。疫苗是创造性产品,谁也不能保证一定成功。而北京生物制品研究所在10个月左右的时间内就完成,该做的实验一个不少,该走的程序一个不缺,不违背科学规律。

疫苗研发中国速度的三大因素

疫苗的验证时间,远远长于研发时间。2020年3月23日,第一拨志愿者就开始接种了。“我们就是要检测疫苗是否安全!”科技部“863”计划疫苗项目首席科学家、国药集团中国生物董事长杨晓明回忆说,“当时,第一批接种疫苗的志愿者有4个人,我是其中之一。”后来他们被称为“新冠疫苗四君子”。

为了验证疫苗有效性,杨晓明从注射疫苗起,就定期进行采血抗体检测。接种前1天采血1管、接种后第3天、第7天、第14天采血5管……至今,他已采血60管,约300毫升。杨晓明说,“采血的目的就是为了看看身体是否有抗体,以此来判断新冠疫苗是否具有保护力。”

第二拨有38人,第三拨138人……2020年4月12日,中国生物获得新冠病毒灭活疫苗的临床试验批件,同时启动Ⅰ/Ⅱ期临床试验,结果显示该疫苗安全性好、无一例严重不良反应,后续在国外开展的Ⅲ期临床试验也显示良好结果,且进展好于预期。

2020年12月23日,在中国国药集团向国家药监局提交新冠疫苗上市申请1个月后,国家药品监督管理局药审中心宣布其上市申请获得受理。

2020年12月30日,国药集团中国生物北京生物制品研究所公布了新冠病毒灭活疫苗Ⅲ期临床试验期中分析数据:疫苗针对由新冠病毒感染引起的疾病(COVID-19)的保护效力为79.34%,中和抗体阳转率达99.52%。

“这些数据的意思是,接种疫苗后100%产生抗体。100个接种疫苗的人里79个不会感染病毒,即使感染病毒也是轻症,不会转重症。远超世界卫生组织要求的50%标准线。”杨晓明说。

针对新冠疫苗的有效性指标,世界卫生组织认为,达到50%以上就可以批准上市使用,可以在人群中形成有效的免疫屏障,阻断传染病的传播。

“最开始做的时候,我们也担心过疫苗研发不出来。”回忆起新冠疫苗的研发过程,杨晓明董事长百感交集。回头看为何中国生物能够跑出新冠疫苗研发的中国速度,杨晓明认为主要有三个因素。

第一个因素,杨晓明总结为“举国之力”。2020年2月1日,国药中国生物获得了科技部“2019-nCoV灭活疫苗”项目的紧急立项。2月14日,科研攻关团队获得了纯化抗原。2月16日起,开始动物有效性实验。2月25日,开始进行保护性研究。2月28日,开始临床注册生产疫苗。3月18日,按照要求完成了三批疫苗的生产……

高效的研发背后,是由“串联”改“并联”的应急审批机制。“国务院联防联控机制科研攻关组疫苗研发专班由卫健委、科技部等10多个部门组成。”杨晓明介绍,“我们疫苗研发所需的所有要素,都可以通过专班进行24小时的协调和运转,疫苗研发遇到任何环节问题,随时给专班打电话汇报,随时解决,这是以前疫苗研发所没有的。”

杨晓明解释,过去的动物试验是串联式,小鼠试验做完后做大鼠试验,然后再做豚鼠试验,此后还有兔子、猴子等七种动物试验,每做完一组动物试验,都要等到数据结果出来并达标后,才能够进入下一步。

而且每种要分好几组,接种不同剂量的疫苗,来寻找最佳剂量。而此次是“并联”式试验,即七种动物同时做,用做一种动物试验的时间,同时做完七种。如此一来,虽然对于工作人员来说劳动量无疑增加了七倍,但是动物试验的时间也缩短了七倍,大大提高了疫苗的研发效率。

第二个因素,杨晓明认为是:“多年的灭活疫苗科研攻关经验以及技术积累的结果。”国药集团中国生物始于1919年,前身为中央防疫处,其历史沿革就代表了中国生物医药产业百年发展历史。它是中国最早生产牛痘、霍乱、流脑、百白破疫苗的企业。人用疫苗年产50种,年产量超7亿剂次,居全球第六位。在我国,提供超过80%的国家免疫规划疫苗。成熟的灭活疫苗技术路线是新冠灭活疫苗大规模快速生产的重要原因。

第三个因素,是研发团队经验丰富以及研究员夜以继日的付出。杨晓明介绍,中国生物新冠疫苗研发有两个团队:武汉生物制品研究所和北京生物制品研究所。两个团队启动了“背靠背”的科技攻关竞赛,这个新的机制最大限度激发了科研人员的竞争动力,也是疫苗研发的“双保险”。


(参考资料 何晶,《揭秘疫苗“国家队”:六人研发小组的庚子之战》;张春侠,《在借用的P3实验室里,他们让疫苗从研发走向生产》;徐婷婷,《王振雅 中国新冠疫苗为什么行?国药新冠疫苗研发的背后!》;刘焕,《全球新冠疫苗研发“加速跑”,谁能最先成功?》;彭丹妮,《新冠疫苗研发大赛正酣,不同技术路线究竟谁更有戏?》;张曙霞,《极度调查:新冠疫苗研发有多难?》。)